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Reactions on and under the skin in occupational disease proceedings – information and an example
No dose threshold exists for the assessment of urinary tract cancers caused by aromatic amines in procedures according to BK 1301. In addition to the generally demanding requirements, it may be necessary in individual cases to incorporate specific toxicological knowledge and understanding of chemical reaction mechanisms. In the case described here, a final judgement was only reached 14 years after the diagnosis. The findings obtained may be important for individual prevention and occupational health care.
Kernaussagen
Reaktionen auf und unter der Haut in Berufskrankheiten-Verfahren – Hinweise und ein Beispiel
Für die Beurteilung von Krebserkrankungen der Harnwege durch aromatische Amine in Verfahren nach BK 1301 steht kein Dosisgrenzwert zur Verfügung. Es kann erforderlich sein, dass neben den grundsätzlich anspruchsvollen Anforderungen im Einzelfall auch spezielles toxikologisches Wissen und Kenntnisse über chemische Reaktionsmechanismen einbezogen werden müssen. Bei dem hier geschilderten Fall wurde erst 14 Jahre nach Diagnose der Erkrankung ein abschließendes Urteil gesprochen. Die gewonnenen Erkenntnisse können für die Individualprävention und Vorsorge
von Bedeutung sein.
Hautschutzregelungen
Die TRGS 401 „Gefährdung durch Hautkontakt – Ermittlung, Beurteilung, Maßnahmen“ (Gemeinsames Ministerialblatt vom 18.11.2022) wurde nicht nur überarbeitet, weil die Kennzeichnung von Gefahrstoffen in Europa und die Definition von Feuchtarbeit geändert wurde, sondern in der TRGS wird auch deutlich darauf hingewiesen, dass eine Gefährdung auch dann vorliegen kann, wenn Stoffe nicht als Gefahrstoffe gekennzeichnet sind oder Gefahrstoffe erst bei Verwendung entstehen oder freigesetzt werden, etwa bei Arzneistoffen wie Zytostatika. Diese Hinweise zu Möglichkeiten von Reaktionen auf und unter der Haut haben vergleichsweise weniger Beachtung gefunden. Konkret geht es zum Beispiel um Stoffe, die nicht durch H-Sätze gekennzeichnet sind, aber durch Carrier-Effekt ein Transportvehikel für andere Stoffe sein können. Auslöser war eine Beobachtung von Hautverätzungen durch einen unverdächtigen und mit Blick auf die vorgefundene Wirkung scheinbar ungeeigneten Stoff in der Ausgangsrezeptur (DGUV 2012). Dies führte zu der Berücksichtigung in der TRGS 401. Demnach muss in diesem Zusammenhang berücksichtigt werden, dass eine Gefährdung auch vorliegen kann, wenn Stoffe nicht als Gefahrstoffe gekennzeichnet sind, gegebenenfalls über ein auf ein anderes Zielorgan gerichtetes Wirkpotenzial verfügen oder Gefahrstoffe erst bei Verwendung und Exposition entstehen beziehungsweise freigesetzt werden.
Reaktionsmechanismen von Stoffumwandlungen in der Haut
Inwieweit dies auch für andere Stoffe und Stoffkombinationen gelten kann, ist unter anderem auch Gegenstand dieses Beitrags. Reaktionen auf und unter der Haut werden über spezifische Reaktionsmechanismen gesteuert und unterliegen stoff- und umgebungsspezifischen Randbedingungen. In dem oben genannten Fall war es die Esterspaltung beziehungsweise der nukleophile Angriff auf die Carbonylfunktion beim Butylacetat, das zusammen mit dem organischen Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO) in einem Abbeizer eingesetzt worden war. Berichtet wurde dabei von einer schweren Verätzung mit Blasenbildung und Hautablösung. N-Butylacetat wird rasch im Körper in Butanol und Essigsäure gespalten. Der Ester durchdringt die Haut nur wenig, während er im Verbund mit DMSO tief eindringt und durch die Spaltung Essigsäure entsteht, die die beobachteten Verätzungen verursacht. Weitere Hinweise für Reaktionen auf und unter der Haut sind für Azofarbmittel beschrieben. Im Fall der BK 1301 „Schleimhautveränderungen, Krebs oder andere Neubildungen durch aromatische Amine“ (Bekanntmachung des BMA vom 12.06.1963) müssen bei Azofarbstoffen die Voraussetzungen für eine reduktive Spaltung beachtet werden. Azofarbstoffe sind im Anwendungsmedium lösliche Azofarbmittel und können in der Haut enzymatisch katalysiert das zugrunde liegende aromatische Amin freisetzen (Brüning et al. 2017). Im Merkblatt der BK-Nr. 1301 findet sich auch ein Hinweis, der für den hier geschilderten Fall die Information der Möglichkeit der reduktiven Abspaltung der oben genannten Amine aus Azofarbstoffen enthält.
Die krebserzeugenden aromatischen Amine 2-Naphthylamin, 4-Aminobiphenyl, Benzidin, 4-Chlor-o-Toluidin und o-Toluidin sind bei Krebserkrankungen der ableitenden Harnwege und ausreichend hoher Exposition als BK 1301 anerkennungsfähig. Eine Dosis-Risiko-Beziehung lässt sich auch wegen mangelnder humanepidemiologischer Datenlage nicht ableiten. Im Merkblatt der BK-Nr. 1301 findet sich auch ein Hinweis, der für den hier geschilderten Fall die mechanistisch wichtige Information der Möglichkeit der reduktiven Abspaltung der oben genannten Amine aus Azofarbstoffen enthält. Durch ein von der DGUV gefördertes Forschungsvorhaben mit Unterstützung der Deutschen Gesellschaft für Arbeits- und Umweltmedizin (DGAUM) wurde im Rahmen eines Workshops eine BK-Beurteilungsmatrix (Weistenhöfer et al. 2022) entwickelt. Sie gilt als wissenschaftlich akzeptierte Konvention im Konsens von mehr als 230 Teilnehmenden.
Es dürfen aber auch andere Mechanismen nicht außen vorgelassen werden, wie ein BK-Fall mit Beteiligung einer Quecksilberverbindung zeigt.
Beschreibung eines speziellen Arbeitsplatzes
Von verschiedenen ausgeübten Tätigkeiten des Erkrankten waren seine Tätigkeiten in einem Labor für die Krebsentstehung maßgeblich. Als Nie-Raucher war der Erkrankte Passivrauch ausgesetzt und damit aromatischen Aminen. Jedoch blieb dieser Aspekt in der Expositionsbeschreibung im BK-Fall unberücksichtigt. Für die Urteilsfindung war die BK 1301 maßgeblich.
Im Labor arbeitete der Erkrankte mit 4-Aminophenyl-Quecksilberacetat (APQA; ➥ Abb. 1).
Laborversuchsdurchführung im Rahmen der Forschungskonzeption
Bei den Forschungsarbeiten ging es darum, APQA als Wirksubstanz für antimikrobiell wirkende Substanzen auf einem geeigneten Träger zu fixieren. Dabei wurde Cellulose als Träger für gebundenes APQA über 16 bis 24 Stunden mit DMSO einer Extraktion unterworfen. DMSO verdampft im Reaktionsgefäß, kondensiert im Rückflusskühler und tropft auf die Cellulose zurück.
Wird freies APQA im Überschuss eingesetzt eingesetzt, reichert es sich im Reaktionsgefäß an und kann bei Temperaturen von 189 °C thermisch zu Benzidin reagieren. Auch die Cellulose ist trotz des gebundenen APQA nicht nur eine Quelle für Expositionen von APQA, sondern auch für dort entstandenes Benzidin.
Kontaminationsmöglichkeiten
Da sowohl die behandelte Cellulose in der Extraktionshülse als auch das Lösungsmittel DMSO aus dem Reaktionsgefäß APQA und Benzidin enthalten und ohne Handschuhe und Atemschutz gearbeitet wurde, ist dabei neben der inhalativen auch von einer erheblichen dermalen Aufnahme von APQA und Benzidin auszugehen. Zusätzlich kann im Überschuss vorhandenes APQA nicht nur über die Haut, sondern insbesondere bei Vorhandensein eines Carriers wie DMSO mit der Haut in der Funktion eines Bioreaktors aufgenommen und zu Benzidin umgewandelt werden.
Es konnte durch schriftliche Aussagen und Bildmaterial nachgewiesen werden, dass in dem Labor in den 70er- und 80er-Jahren gegessen und unter anderem auch Abschlüsse gefeiert wurden. Haarausfall bei jungen Männern war in dem Bereich wegen des Umgangs mit Quecksilber und seinen Verbindungen offensichtlich.
Zum Lehrbuchwissen über APQA gehört, dass es thermisch und fotochemisch zu Benzidin abreagieren kann. Insofern wurde zu Beginn der Recherchen in Zusammenhang mit der Berufskrankheit diese Möglichkeit des Entstehens zunächst nur ex corpore diskutiert. Es fehlte neben dieser generellen Geeignetheit der Nachweis des Ursachenzusammenhangs im Einzelfall.
Die Auswertung der Laborversuchsprotokolle ergab, dass unter Verwendung von DMSO ohne Verwendung von persönlicher Schutzausrüstung (PSA) in Form von Handschuhen gearbeitet worden ist.
Im Fall von APQA ist eine homolytische Spaltung an der Hg-Bindung und Reaktion zu Benzidin in Zusammenhang mit ungeschütztem Handkontakt und der Verwendung von DMSO als Lösungs- beziehungsweise Extraktionsmittel begründet (➥ Abb. 2). Die Quecksilber-Kohlenstoff-Bindung verfügt in APQA über die geringste Bindungsenergie, so dass sie bereits durch vergleichsweise geringe Energieeinträge geöffnet wird. Das Verhalten der Stoffe mit den bevorzugten Angriffsstellen unterliegt in der Haut den gleichen Reaktionsmechanismen.
Es kann auch nicht ausgeschlossen werden, dass fotochemisch oder thermisch entstandenes Benzidin aus kontaminierten Labormaterialien direkt aufgenommen worden ist.
Ausblick
Auch in anderen Bereichen des Gesundheitsschutzes wird die Möglichkeit der In-vivo-Entstehung zunächst nicht vermuteter Reaktionsprodukte diskutiert: Aus dentalen Materialien wie Kompositen können Substanzen freigesetzt werden, wie zum Beispiel Monomere und deren Abspaltungs- beziehungsweise Abreaktionsprodukte. Ein übliches Komposit ist Bisphenol-A-Glycidylmethacrylat. Hieraus kann Bisphenol-A in Dentin-Schleimhäuten in einer Bioreaktor-Reaktion abgespalten werden (Ohlsson u. Schmalz 2024). Bisphenol-A ist eingestuft als „wahrscheinlich reproduktionstoxischer Stoff, Repr.1A“ und „Sensibilisierung der Haut“ Sh, H317 (kann allergische Hautreaktionen verursachen).
Kunststoffe zu recyceln, gilt als Gebot der Stunde. Auch hier wie in dem beschriebenen Fall sind die wesentlichen Fragen, welche chemisch-biologischen Parameter den Prozess zur Spaltung und Wiedergewinnung wertvoller monomerer Rohstoffe maßgeblich antreiben, verbunden mit dem chemischen Grundlagenwissen, welche Bindungen am schwächsten beziehungsweise geeignetsten sind bei der Initiierung der Zersetzung. An solchen möglichen Arbeitsplätzen der Zukunft sind dann auch im Rahmen der Gefährdungsbeurteilung nicht nur die chemisch-mechanistischen Reaktionsmöglichkeiten, sondern auch die Frage des Hautschutzes einzubeziehen.
Fazit
Ein bislang wenig beachteter Abschnitt der TRGS 401 beschreibt die Möglichkeit, dass Stoffe auch über die Hautaufnahme hinaus in und unter der Haut zu anderen Stoffen reagieren können. Dabei kommen je nach Stoff und Umgebung unterschiedliche Reaktionsmechanismen zur Anwendung. In dem hier näher beschriebenen speziellen Fall, der aber einen Hinweis auf die Bandbreite der Möglichkeiten gibt, haben Erkenntnisse basierend auf der TRGS 401 in einem komplizierten Verfahren nach BK 1301 zur Aufklärung maßgeblich beigetragen. Die Kenntnisse chemisch-mechanistischer Reaktionsmöglichkeiten mit der Haut als Bioreaktor sind essenziell.
Entscheidend für den Abschluss des Verfahrens war zusätzlich neben intensiven Recherchen zur zurückliegenden Arbeitsplatzsituation die Berücksichtigung neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse, insbesondere beim BK-1301-Matrixverfahren.
Interessenkonflikt: Der Autor gibt an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.
Literatur
Bekanntmachung des BMA vom 12.06.1963, BArbBl, Fachteil Arbeitsschutz 1963, 129f.
DGUV: Tagungsbericht IX. Potsdamer BK-Tage 2012. https://www.dguv.de/medien/landesverbaende/de/veranstaltung/bk-tage/doc… (abgerufen am 28.01.2026).
Goerigk J, Marek EM, Koslitz S, Bury D, Fartasch M, Weiß T, Brüning T, Käfferlein HU: Hautgängigkeit von Azofarbstoffen – Untersuchungen mittels des Franz‘schen DiffusionszellmodellsIPA-Journal 2017; 2: 20–22.
Gemeinsames Ministerialblatt: Technische Regeln für Gefahrstoffe: Gefährdung durch Hautkontakt. Ermittlung-Beurteilung-Maßnahmen. TRGS 401. GMBl 2022, S. 895–926 vom 18.11.2022. Ausgabe Oktober 2022.
Ohlsson E, Schmalz G: Methoden der Zytotoxizitätstestung. Zahnärztliche Mitteilungen. 2024; 13: 50–55.
Weistenhöfer W, Golka K, Bolm-Audorff U, Bolt HM, Brüning T, Hallier E, Pallapies D, Prager H-M, Schilling T, Schmitz-Spanke S: Das beruflich bedingte Harnblasenkarzinom. Die BK 1301-Matrix als Algorithmus und Entscheidungshilfe für eine Zusammenhangsbegutachtung. MedSach 2022; 118: 79–93.
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