ASU Ausgabe: 07-2017

Chronische Riechstörungen bei Rohrverlegern mit einer hohen Lösungsmittelbelastung

ZUR DISKUSSION GESTELLT

A. Muttray

Institut für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin (Direktor: Prof. Dr. med. Dipl.-Ing. Stephan Letzel), Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

(eingegangen am 13.04.2017, angenommen am 19.06.2017)

Abstract deutsch

Chronische Riechstörungen bei Rohrverlegern mit einer hohen Lösungsmittelbelastung – Hypothesen zur Pathogenese

Einleitung: Vier Rohrverleger erkrankten an ausgeprägten, chronischen Riechstörungen. Allen Fällen gemein war eine berufliche Exposition gegenüber Ketonen und Tetrahydrofuran. Die Fragestellung lautete, ob sich eine gemeinsame Ursache finden lässt.

Methode: Die Fälle wurden analysiert, eine systematische Literaturrecherche durchgeführt und eine Bewertung der Literatur hinsichtlich möglicher Ursachen und Wirkungsmechanismen vorgenommen.

Ergebnisse: Alle Personen wiesen beim Reinigen und Kleben von PVC-Rohren eine sehr hohe Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln auf, die mit tätigkeitsbezogenen Schleimhautreizungen und in drei Fällen auch mit pränarkotischen Symptomen einherging. Die verwendeten Lösungsmittel, insbesondere Aceton, Cyclohexanon, Methylethylketon und Tetrahydrofuran, sind Schleimhaut reizend, aber nicht olfaktotoxisch. Kommerzielles Tetrahydrofuran wird mit einem Inhibitor versehen, um einer Autoxidation vorzubeugen. Wenn der Inhibitor verbraucht ist, können bei ausreichend Kontakt mit dem Luftsauerstoff Peroxide entstehen. Quantitativ wird vor allem Tetrahydrofuranhydroperoxid gebildet, das ein außerordentlich starkes Oxidationsmittel darstellt und eingeatmet werden kann.

Schlussfolgerungen: Die wahrscheinlichste Hypothese lautet, dass die Riechstörungen durch eine Einwirkung von Tetrahydrofuranhydroperoxid auf die olfaktorische Mukosa verursacht wurden.

Schlüsselwörter: Riechstörung – organische Lösungsmittel – Tetrahydrofuran – Autoxidation – Rohrverleger

Abstract English

Chronic smell disorders in pipe fitters with high exposure to organic solvents – hypotheses on pathogenesis

Introduction: Four pipe fitters came down with chronic severe smell disorders. All subjects were occupationally exposed to ketones and tetrahydrofuran. The issue was whether the smell disorders have a common underlying cause.

Method: The cases were analysed. A systematic research and evaluation of the literature were performed with regard to possible causes and modes of action.

Results: All subjects were highly exposed to organic solvents when cleaning and gluing PVC pipes together. They suffered from work-related mucosal irritation. Three subjects also exhibited prenarcotic symptoms. The solvents used – particularly acetone, cyclohexanone, methyl ethyl ketone and tetrahydrofuran – are known to irritate the mucous membranes, but do not have toxic effects on the olfactory system. Commercial tetrahydrofuran contains an inhibitor to prevent autoxidation. If the inhibitor is used up peroxides can be formed, given sufficient contact with the oxygen in the atmosphere. In terms of quantity, it is mainly tetrahydrofuran hydroperoxide which is formed. This is an extremely powerful oxidant and can be inhaled.

Conclusions: The most likely hypothesis is that the smell disorders are caused by the effect of tetrahydrofuran hydroperoxide acting on the olfactory mucosa.

Keywords: smell disorder – organic solvents – tetrahydrofuran – autoxidation – pipe fitter

ASU Arbeitsmed Sozialmed Umweltmed 2017; 52: 529–535

doi: 10.17147/ASU.2017-07-03-01

 

Einleitung

Zahlreiche Schleimhaut reizende und ätzende Stoffe können bei einer hinreichenden beruflichen Belastung chronische Schäden an der Riechschleimhaut verursachen, die mit Störungen des Riechvermögens einhergehen können (z. B. Amoore 1986; Doty 2015; Hastings u. Miller 1997). Nicht alle Riechstörungen waren nach Beendigung ihrer mutmaßlich ursächlichen Exposition reversibel (Amoore 1986). Bei nur oberflächlichen Schäden der olfaktorischen Mukosa wurde in Tierexperimenten eine Regeneration der Riechschleimhaut einschließlich der Sinneszellen aus pluripotenten Basalzellen beobachtet (Schwob et al. 2017). Die Annahme, dass dies auch für die Riechschleimhaut des Menschen zutrifft, liegt nahe. Wenn jedoch auch die Basalzellen zerstört werden, resultiert eine irreversible Beeinträchtigung des Riechvermögens.

Olfaktotoxische Substanzen unterscheiden sich in ihren Wirkungsmechanismen (Doty 2015). Einen bedeutsamen Mechanismus stellt die Giftung dar. Die olfaktorische Mukosa auch des Menschen besitzt eine reiche Ausstattung an Enzymen und eine hohe metabolische Kapazität (Ding u. Dahl 2003; Getchell et al. 1993; Mainwaring et al. 2001). Beispielsweise kann eine unspezifische Esterase zahlreiche Ester in ihre Alkohole und Säuren spalten. Die so entstandenen Säuren können die olfaktorische Mukosa angreifen. Methylmethacrylat wird in Methanol und Methacrylsäure hydrolysiert, die im Tierexperiment eine Degeneration des olfaktorischen Epithels verursacht (Muttray et al. 2015). Für andere Toxine sind keine spezifischen Wirkungsmechanismen bekannt. Beispielsweise steht bei Chromaten die ätzende Wirkung im Vordergrund; bei beruflich Exponierten wurden außer Rhinitiden und Nasenseptumperforationen auch wiederholt – wenngleich weniger häufig – Riechstörungen beobachtet (z.B. Doty 2015; Sunderman 2001).

Unterschiedliche organische Lösungsmittel bzw. -gemische sind an zahlreichen Arbeitsplätzen verwendet worden. Verschiedene organische Lösungsmittel können Riechstörungen beim Menschen verursachen. Trotz der erheblichen medizinischen und sozialen Konsequenzen von ausgeprägten Beeinträchtigungen der Riechleistung wurden nur relativ wenige Studien zum Riechvermögen beruflich exponierter Personen durchgeführt (Doty 2015; Muttray u. Haxel 2012). In Ermangelung entsprechender epidemiologischer Untersuchungen stellen kasuistische Beobachtungen eine Möglichkeit dar, Hinweise auf mögliche toxische Ursachen zu erhalten, wissenschaftliche Fragestellungen abzuleiten und Hypothesen zu generieren.

Vier hoch exponierte Rohrverleger aus verschiedenen Betrieben erlitten chronische Riechstörungen, nachdem sie Einwirkungen von insbesondere Aceton, Cyclohexanon, Methylethylketon und Tetrahydrofuran ausgesetzt gewesen waren (Emmett 1976; Muttray u. Konietzko 1994; Muttray et al. 2006 sowie eine eigene, unveröffentlichte Beobachtung). Als sich die Riechstörungen manifestierten, waren die Patienten zwischen 35 und 49 Jahre alt. Wenn man bedenkt, dass klinisch manifeste Riechstörungen in diesem Altersbereich selten sind (Doty et al. 1984), ist die Zahl von vier Fällen mit einer ähnlichen Exposition durchaus auffällig. Theoretisch könnte zwar eine zufällige Koinzidenz vorgelegen haben. Gegen eine solche Annahme spricht jedoch auch die Tatsache, dass bei keinem der Rohrverleger eine außerberufliche Ursache nachweisbar war, die die Riechstörung hätte erklären können. Bislang unklar ist die genaue Pathogenese der Riechstörungen, an denen die Rohrverleger litten. Die Fragestellung lautete, ob es für diese Lösungsmittel einzeln oder in Kombination einen spezifischen Wirkungsmechanismus gibt oder ob es sich eher um eine additive Wirkung der irritativen Effekte der einzelnen Komponenten handelt.

Methodik

Ausgewertet wurden eine kasuistische Publikation (Emmett 1976) sowie drei eigene Gutachten, von denen zwei als Kasuistiken publiziert sind (Muttray u. Konietzko 1994; Muttray et al. 2006). Eine 2017 gestellte Anfrage bei der DGUV sowie eine Literaturrecherche ergaben keine weiteren Fälle. Um mögliche Wirkungsmechanismen herauszufinden, wurden mit den Keywords olfactory, smell, nasal, mucus, mucosa, acetone, butanone, cyclohexanone, dichloromethane, methylene chloride, dimethylformamide, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran peroxide, tetrahydrofuran hydroperoxide, autoxidation, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene und hydroxyquinone in unterschiedlichen Kombinationen Datenbankrecherchen in PubMed, TOXNET, Google Scholar und Google ohne Zeitbegrenzung durchgeführt. Wenn Substanzen unterschiedliche chemische Bezeichnungen aufwiesen, wurden auch die jeweiligen CAS-Nummern verwendet. Im Rahmen der Recherche wurden auch möglicherweise verwendete Inhibitoren (s. unten) berücksichtigt. Außerdem wurde die einschlägige Sekundärliteratur eingesehen. Insgesamt handelt es sich um ca. 250 Quellen, von denen die relevanten im Literaturverzeichnis aufgeführt sind. Die Bewertung experimenteller Studien orientierte sich an den CONSORT-Kriterien (z. B. Altman et al. 2001; Boutron et al. 2008).

Physiologische Grundlagen

Zum besseren Verständnis der später zu diskutierenden Wirkungsmechanismen soll kurz auf ein paar Grundlagen eingegangen werden. Beim Menschen befinden sich die wesentlichen zusammenhängenden Areale der Riechschleimhaut in der Riechspalte im oberen Nasengang, olfaktorisches Epithel wurde außerdem in der Umgebung der mittleren Nasenmuschel gefunden (Chen et al. 2014; Witt u. Hansen 2008). Die übrigen Teile der Nasenhöhle sind mit Ausnahme des Vestibulums mit respiratorischem Epithel ausgekleidet. Somit hat ein Teil der eingeatmeten Moleküle bzw. Partikel zunächst Kontakt mit dem über dem respiratorischen Epithel der Nase liegenden Schleim und kann dort reagieren bzw. absorbiert werden. Auch die Regio olfactoria ist mit Mukus bedeckt. Die olfaktorischen Rezeptorneuronen besitzen dendritische Fortsätze. Auf ihren Austreibungen befinden sich jeweils bis zu 20 lange Zilien, die in der dünnen Schleimschicht ein dichtes Netzwerk mit einer großen Oberfläche bilden (Dennis et al. 2015; Witt u. Hansen 2008). In den Membranen der Zilien sind die Rezeptorproteine lokalisiert (Buck u. Axel 1991). Der olfaktorische Mukus besteht zu ca. 95 % aus Wasser und enthält u.a. Mukopolysaccharide, Glykoproteine und zahlreiche andere Proteine. Diese besitzen verschiedene Funktionen. Dazu gehört der Transport von Duftstoffen zu den Rezeptorzellen. Andere Proteine können Fremdstoffe metabolisieren oder weisen antiinflammatorische, antimikrobielle und/oder antioxidative Eigenschaften auf (Debat et al. 2007; Heydel et al. 2013). Jedoch ist die antioxidative Kapazität im Extrazellularraum im Vergleich zu derjenigen der Zelle nur gering (Rees et al. 2008). Es sei noch darauf hingewiesen, dass bei körperlicher Arbeit die Ventilation der Nase insgesamt zunimmt, nur ihr relativer Anteil am Atemminutenvolumen nimmt ab (Bennett et al. 2003).

Ergebnisse

Kasuistiken: Expositionen und medizinische Befunde

Arbeitsvorgang und Arbeitsstoffe

Die Rohrenden und Fittingsmuffen der PVC-Rohre wurden außen bzw. innen mit Fließpapier, das mit einem lösungsmittelhaltigen Reiniger getränkt war, gesäubert. Die Arbeitsanweisung sah vor, stets neues Fließpapier zu verwenden. PVC-Rohre, die eine wachsige Oberfläche aufwiesen, mussten wiederholt gereinigt werden. Ein Monteur gab an, zusätzlich einen Anlöser verwendet zu haben. Erst wenn die Rohrenden und Muffen getrocknet waren, wurde ein Kleber mit einem Pinsel aufgetragen. Anschließend wurden die Teile ineinander gesteckt. Der Kleber diente auch dazu, Toleranzen zwischen Rohr und Fitting auszugleichen und durfte deshalb nicht zu sparsam aufgetragen werden. Überschüssiger Kleber wurde nach dem Zusammenstecken mit einem Lappen oder Fließpapier entfernt. Diese wurden danach in einen offenen Eimer geworfen. Während des Trocknungsvorgangs sollten geklebte Leitungen nicht verschlossen werden. In den vom Autor beobachteten Fällen erstreckten sich die Reinigungs- und Klebearbeiten häufig über etliche Stunden. Dabei waren die Gebinde geöffnet.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die bekannten Inhaltsstoffe. Leider waren die arbeitstechnischen Ermittlungen in den drei beobachteten Fällen unvollständig, die Rezepturen der Produkte sind nicht bekannt. Übliche Stabilisatoren, die die Autoxidation von Tetrahydrofuran (Rein 1950) verhindern sollten, waren Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol und Hydrochinon. Es ist nicht bekannt, welche in den Produkten enthalten waren.

Es gibt keine repräsentativen Messungen der Lösungsmittelbelastungen an den einzelnen Arbeitsplätzen. Hinweise auf die Höhe der Exposition können jedoch die tätigkeitsbezogenen Beschwerden geben. Alle Patienten berichteten Schleimhautreizungen auch der Nase, die vom Nasenlaufen (Emmett 1976) und überwiegend milden Schleimhautreizungen (Muttray u. Konietzko 1994) bis zur Epistaxis (Muttray et al. 2006 sowie unveröffentlichte Beobachtung) reichten. In den vom Autor beobachteten Fällen wurden außerdem wiederholte pränarkotische Symptome einschließlich Rauschzuständen im Sinne akuter, reversibler Lösungsmittelintoxikationen berichtet (Konietzko 1989). In den Kasuistiken spiegelt sich langjährige arbeitsmedizinische Erfahrung wider, nämlich dass manche Mitarbeiter trotz ausgeprägter tätigkeitsbezogener Beschwerden ihre Arbeit fortsetzen.

Wesentliche medizinische Befunde

Die olfaktologischen Diagnosen lauteten je zweimal Anosmie und Hyposmie, einmal mit einer zusätzlichen Parosmie (s. Tabelle 1). Entsprechend dem damaligen Stand der Wissenschaft wurden bei dem Patienten mit einer Hyposmie und Parosmie subjektive Riechtests eingesetzt (Emmett 1976), die nicht den aktuellen Kriterien für validierte Riechtests genügen (Stuck et al. 2014). Gegen die Annahme einer Aggravation bzw. Simulation sprechen mehrere Tatsachen: Die Wahrnehmung des Trigeminusreizstoffes Ammoniak, die Konsistenz der Ergebnisse von vier Riechprüfungen in einem Zeitraum von acht Monaten sowie der klinische Eindruck des Untersuchers (Emmett 1976; Stuck u. Muttray 2008). Ein Patient nahm weder Olfaktoriusriechstoffe noch Trigeminusreizstoffe wahr, die Diagnose der Anosmie wurde durch eine objektive Olfaktometrie gesichert (Muttray u. Konietzko 1994; Stuck et al. 2014). Die Diagnosen der beiden anderen Patienten basieren insbesondere auf den Untersuchungen mit den validierten Sniffin‘ Sticks (Stuck et al. 2014) und objektiven Olfaktometrien. Die beiden Hyposmien waren sehr ausgeprägt. Alle Patienten waren eingehend ärztlich untersucht worden. Außerberufliche Erkrankungen, die eine Riechstörung hätten verursachen können (vergleiche die aktuelle AMWF-Leitlinie „Riech- und Schmeckstörungen“; Damm et al. 2016), fanden sich nicht. Zwei der Patienten waren aktive Raucher (20 Zigaretten pro Tag) zum Zeitpunkt ihrer Erkrankung. Rauchen kann zwar die Riechleistung reversibel vermindern, aber nicht in einem solchen Ausmaß, dass die Riechstörungen der Rohrverleger dadurch erklärt werden könnten (Frye et al. 1990). Alle vier Patienten wiesen eine chronische Rhinitis in unterschiedlicher Ausprägung auf. Solche Rhinitiden sind grundsätzlich mit einer chronischen Exposition gegenüber Irritanzien vereinbar, aber nicht beweisend für eine toxische Ursache.

Bewertung wissenschaftlicher Literatur

Bewetungen zur Olfaktotoxizität von Aceton, Cyclohexanon, Methylethylketon, Tetrahydrofuran und weiterer Substanzen:

Aceton

Bei 32 Arbeitern einer Zelluloseacetatproduktion wurde die Riechschwelle für n-Butanol mit der denjenigen von Kontrollpersonen entsprechenden Alters und Geschlechts verglichen (Wysocki et al. 1997). Die Arbeiter waren im Mittel 9,88 Jahre lang exponiert, das Minimum betrug 1,45 Jahre. Die Autoren gaben Aceton als den wesentlichen Arbeitsstoff an. In den letzten sechs Monaten betrug die mittlere Konzentration 479 ppm (114–643 ppm). Es fehlen eine Arbeitsplatzanalyse, Angaben zur Höhe der früheren Belastung gegenüber Aceton sowie zu den anderen Arbeitsstoffen. Von den Exponierten waren 15 Personen Raucher, von den Kontrollpersonen 11. Die Riechschwellen der beiden Gruppen waren nicht signifikant verschieden.

Die Anosmie eines Arbeiters wurde auf eine berufliche Exposition gegenüber Aceton zurückgeführt (Naus 1979). Er hatte als Hausmaler etwa neun Jahre lang Farben gespritzt. Anschließend war er acht Jahre lang Spritzlackierer. In der Halle gab es keine Absaugung. Ob der persönliche Atemschutz ausreichend war, ist unklar. Die Lacke enthielten Aceton. In einer Zwischenüberschrift ist auch von einer Acetatexposition die Rede, jedoch fehlen nähere Angaben dazu. Die Riechleistung wurde mit einem Identifikationstest mit 17 Substanzen untersucht, von denen vier richtig erkannt wurden. Bei dem Test handelt es offensichtlich sich um kein validiertes Verfahren. Das Ergebnis deutet auf eine hochgradige Hyposmie hin. Dafür fanden sich keine außerberuflichen Ursachen. Der Autor schrieb die Hyposmie ausschließlich der Einwirkung von Aceton zu. Seine Schlussfolgerung ist nicht nachvollziehbar, denn die Exposition ist unzureichend beschrieben. Erfahrungsgemäß waren Hausmaler und Lackierer früher gegenüber Lösungsmittelgemischen exponiert, deren Zusammensetzungen aber nicht vom Autor angegeben wurden. Essigsäureester können in der olfaktorischen Mukosa in die olfaktotoxische Essigsäure und ihren jeweiligen Alkohol gespalten werden (Hardisty et al. 1999). Eine ältere Studie spricht trotz unvollständiger Angaben dafür, dass dieser Reaktionsmechanismus bei ungünstigen Arbeitsplatzbedingungen auch für den Menschen relevant ist (Dragomiretskii et al. 1970). Deshalb erscheint es als durchaus möglich, dass die Hyposmie des Arbeiters (Naus 1979) durch ein Acetat verursacht oder zumindest wesentlich mitverursacht wurde.

Bei Mäusen verursachte eine subchronische Exposition gegenüber überwiegend 8000 ppm Aceton histologische und immunhistologische Veränderungen an der Riechschleimhaut sowie Verhaltensauffälligkeiten, die für eine verminderte Riechleistung sprechen (Buron et al. 2009). Wegen der sehr hohen Konzentration können die Ergebnisse nicht ohne Weiteres auf den arbeitenden Menschen übertragen werden.

Cyclohexanon

Cyclohexanon ist Schleimhaut reizend (Deutsche Forschungsgemeinschaft Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe 1994; Treon et al. 1943). Eine drei- bis fünfminütige Exposition gegenüber 25 ppm wurde von der Mehrzahl von durchschnittlich zehn Probanden toleriert, bei 75 ppm berichteten die meisten Personen Reizungen der Nasenschleimhaut (Nelson et al. 1943).

Als ein Wirkungsmechanismus wurde eine olfaktorische Deprivation aufgrund tierexperimenteller Befunde postuliert. Ratten wurden 10 Wochen lang in Einzelkäfigen kontinuierlich gegenüber desodorierter Luft exponiert, die mit 8 ppm Cyclohexanon versetzt war (Panhuber et al. 1987). Die Kontrolltiere wurden in Raumluft zusammen mit anderen Ratten gehalten. Nach Ende der Exposition wurden die Bulbi olfactorii histologisch untersucht. Nur bei den exponierten Tieren waren die Mitralzellen deutlich verkleinert. Die Autoren erklärten diesen Befund durch eine sensorische Deprivation, da die Ratten nur gegenüber Cyclohexanon als alleiniger riechbarer Substanz exponiert waren. Sie stellten die Hypothese auf, dass derselbe Wirkmechanismus auch für Arbeiter mit Riechstörungen als Folge einer beruflichen Lösungsmittelexposition von Bedeutung sein könne, weil manche organische Lösungsmittel viele Stunden, sogar Tage nach Beendigung der Inhalation im Blut nachweisbar seien. Sie folgerten, dass organische Lösungsmittel mit einer langen biologischen Halbwertszeit auch in Zeiten ohne Exposition am Arbeitsplatz durch Diffusion aus Kapillaren zu den olfaktorischen Rezeptorzellen gelangen könnten. Grundsätzlich ist es zwar möglich, dass in der Blutbahn zirkulierende Substanzen an die olfaktorischen Rezeptoren gelangen (Ding u. Dahl 2003). Jedoch kann die Argumentation aus mehreren Gründen nicht überzeugen: Cyclohexanon wird durch die Alkoholdehydrogenase sehr rasch reduziert. Die Folge ist eine kurze biologische Halbwertszeit (Martis et al. 1980; Sakata et al. 1989). Deshalb ist es äußerst unwahrscheinlich, dass nach dem Ende einer beruflichen Exposition hinreichende Konzentrationen von Cyclohexanon an olfaktorischen Rezeptorzellen vorkommen, die eine sensorische Deprivation über einen längeren Zeitraum bewirken könnten. Zudem sind Arbeiter in ihrer Freizeit und meist auch am Arbeitsplatz anderen Gerüchen aus ihrer Umwelt ausgesetzt, die eine olfaktorische Deprivation verhindern. Die Rohrverleger waren während der Arbeit zumindest gegenüber weiteren riechbaren Lösungsmitteln exponiert. Aus alledem folgt, dass ihre Riechstörungen nicht durch eine olfaktorische Deprivation erklärbar sind.

Methylethylketon

Methylethylketon ist Schleimhaut reizend. Untersuchungen zur Wirkung auf das Riechvermögen bzw. die olfaktorische Mukosa des Menschen oder von Säugetieren sind nicht bekannt.

Tetrahydrofuran und seine Stabilisatoren

Unter Einwirkung von Licht und Kontakt mit Sauerstoff kann Tetrahydrofuran im Rahmen einer als Autoxidation bezeichneten Radikalkettenreaktion Peroxide bilden (Amorati et al. 2016; Matsubara et al. 2015; Robertson 1948). Diese werden nahezu ausschließlich in der Flüssigphase gebildet (BASF Corporation 1998). Ab einem gewissen Gehalt an Peroxiden besteht ein erhebliches Risiko einer Explosion (Rein 1950). Deshalb wurde und wird kommerzielles Tetrahydrofuran mit Stabilisatoren versetzt, z.B. mit Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol oder Hydrochinon (BASF Corporation 1998). Diese Inhibitoren werden jedoch im Laufe der Zeit verbraucht. Danach beginnt bei Kontakt mit Sauerstoff die Bildung der Peroxide (BG RCI). Das aus Tetrahydrofuran hauptsächlich entstehende Tetrahydrofuranhydroperoxid kann je nach Bedingung verschieden weiter reagieren. Seine thermische Zersetzung beginnt erst bei etwa 70 °C (Robertson 1948). Tetrahydrofuranhydroperoxid selbst ist bereits verdünnt ein außerordentlich starkes Oxidationsmittel, das auch sehr beständige Verbindungen energetisch anzugreifen vermag (Rein 1950). Als Hydroperoxid zählt es zu den so genannten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die Lipide und Proteine oxidieren können.

Im Vergleich zu Tetrahydrofuran ist Tetrahydrofuranhydroperoxid deutlich weniger flüchtig. Sein Siedepunkt und sein Dampfdruck betragen bei 20 °C geschätzt etwa 187–200 °C bzw. 20 Pa (Nikishin et al. 1971; United States Environmental Protection Agency 2017). Der relativ niedrige Dampfdruck bedeutet aber nicht, dass keine toxikologisch relevanten Mengen in die Atemwege gelangen können, wie an einem Beispiel gezeigt werden soll. Bereits sehr kurze Expositionen gegenüber Oktansäure verursachten bei Gesunden überschwellige Symptome einer Nasenreizung (Cometto-Muniz u. Cain 1991). Der Dampfdruck von Oktansäure entspricht etwa demjenigen von Tetrahydrofuranhydroperoxid (United States Environmental Protection Agency 2017).

Die Wirkungen von Tetrahydrofuranhydroperoxid auf die Schleimhäute sind bisher nicht systematisch untersucht worden. Berichtet wurden starke Haut und Schleimhaut reizende Wirkungen, die auf im Tetrahydrofuran enthaltenes Peroxid zurückgeführt wurden (Oettel 1976; Tolot et al. 1968). Es sind keine Studien zur Wirkung von Tetrahydrofuranhydroperoxid auf die Nasenschleimhaut, einschließlich der olfaktorischen Mukosa und des Riechsinns, bekannt. Tetrahydrofuranhydroperoxid ist gut wasserlöslich (Robertson 1948). Somit können die Moleküle durch den olfaktorischen Mukus diffundieren und die Zilien der Rezeptorneurone erreichen, sofern sie nicht bereits vorher auf einen anderen Reaktionspartner gestoßen sind. Da Tetrahydrofuranhydroperoxid ein starkes Oxidationsmittel darstellt, kann es potenziell etliche der im olfaktorischen Mukus befindlichen organischen Substanzen sowie Bestandteile der Zilien mit den olfaktorischen Rezeptoren oxidieren. Die Rezeptoren bestehen aus Proteinen, die in eine Phospholipidmembran eingebettet sind. Untersuchungen beim Schwein zeigen, dass verschiedene Lipide, die in olfaktorischen Zilien vorkommen, mehrere Doppelbindungen enthalten (Lobasso et al. 2010). Vergleichbare Experimente an Zilien vom Menschen sind nicht bekannt. Lipide mit mehreren Doppelbindungen können durch eine oxidative Kettenreaktion unter Bildung freier Radikale zerstört werden (Fritz u. Younes 2013). Folgen können entzündliche, metabolische und strukturelle Veränderungen sein, die bis zum Zelluntergang führen (Fritz u. Younes 2013). Bei der Vielzahl möglicher Reaktionspartner des Tetrahydrofuranhydroperoxids lässt sich nicht vorhersagen, welche Reaktionsprodukte im Einzelnen einstehen können.

Bei Mäusen und bei Ratten bewirkten 2-jährige Expositionen gegenüber bis zu 1800 ppm Tetrahydrofuran ohne relevante Mengen an Hydroperoxid keine eindeutigen Veränderungen am olfaktorischen Epithel (National Toxicology Program 1998). Bei den nachfolgend referierten tierexperimentellen Studien ist der Gehalt an Tetrahydrofuranhydroperoxid nicht ersichtlich. Eine 12-wöchige (4 Stunden pro Tag, 5 Tage pro Woche) Exposition gegenüber 100 ppm Tetrahydrofuran rief Schleimhautreizungen bei Ratten hervor (Katahira et al. 1982); aus dem wenigen englischen Text der in Japanisch verfassten Publikation geht die genaue Lokalisation nicht hervor. 5000 ppm verursachten ausgeprägte entzündliche Veränderungen einschließlich Zellnekrosen in der Nasenschleimhaut. Aus den in Englisch verfassten Angaben ist nicht ersichtlich, ob auch das olfaktorische Epithel betroffen war. Eine akute Einwirkung von „100 bis 200 ppm“ verursachte bei Mäusen und Ratten eine Rötung der Nasenschleimhaut (Katahira et al. 1982).

Der Stabilisatoren Butylhydroxytoluol und Hydrochinon sind Schleimhaut reizend (Deutsche Forschungsgemeinschaft Senatskommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe 2004; Hazardous Substances Data Bank 2017). Bei den vermutlich sehr geringen Konzentrationen dieser potenziellen Stabilisatoren sind keine adversen Effekte auf die Riechschleimhaut zu erwarten. Butylhydroxyanisol scheint keine wesentlichen Schleimhaut reizenden Eigenschaften zu besitzen (IARC 1986; Kahl u. Kappus 1993).

Weitere organische Lösungsmittel

Dreizehnwöchige Belastungen mit bis zu 500 ppm Dimethylformamid verursachten keine Schädigungen der olfaktorischen Mukosa von Makaken (Hurtt et al. 1992). In der Literatur fanden sich keine Hinweise auf chronisch-olfaktotoxische Wirkungen von Dichlormethan.

Zur Frage von Wechselwirkungen zwischen den Arbeitsstoffen

Epidemiologische und experimentelle Studien zur Wirkung entsprechender Gemische sind nicht bekannt. Tetrahydrofuranhydroperoxid ist eine hochreaktive Substanz, die verschiedene andere Chemikalien oxidieren kann. Die genauen Zusammensetzungen der von den Rohrverlegern verwendeten Lösungsmittelgemische sind nicht bekannt. Deshalb kann die Frage nicht beantwortet werden, ob möglicherweise Schleimhaut reizende bzw. olfaktotoxische Reaktionsprodukte wie organische Säuren entstanden waren.

Diskussion

Ursachen der Riechstörungen

Außerberufliche Ursachen der Riechstörungen waren nicht nachweisbar. Die Arbeitsanamnesen und die arbeitstechnischen Ermittlungen sprechen sehr dagegen, dass andere Arbeitstätigkeiten eine wesentliche Ursache der Riechstörungen darstellen.

Eine abschließende Klärung der Pathogenese der beobachteten Riechstörungen ist wegen der leider unvollständigen Informationen zu den jeweiligen Expositionen und wegen begrenzter wissenschaftlicher Erkenntnisse zu den Wirkungen von Tetrahydrofuranhydroperoxid nicht möglich. Jedoch lässt sich aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse eine Hypothese zu einem plausiblen Wirkungsmechanismus ableiten. Die vier organischen Lösungsmittel Aceton, Cyclohexanon, Methylethylketon und Tetrahydrofuran wirken zwar Schleimhaut reizend, sofern die jeweilige Exposition hoch ist. Jedoch gibt es keine Belege für eine Olfaktotoxizität dieser vier Substanzen in solchen Konzentrationen, wie sie an Arbeitsplätzen vorkommen konnten. Für eine Giftung beim Menschen fanden sich keine Anhaltspunkte. Die Ergebnisse einer methodisch gut nachvollziehbaren tierexperimentellen Studie (National Toxicology Program 1998) sprechen dafür, dass reines Tetrahydrofuran unter Arbeitsplatzbedingungen nicht olfaktotoxisch ist. Im Vergleich zu Tetrahydrofuran wirkt sein Hydroperoxid stark Schleimhaut reizend. Leider ist nicht bekannt, wie hoch der Gehalt an Tetrahydrofuranhydroperoxid in den jeweils von den Rohrverlegern verwendeten Produkten war. Aufgrund der berichteten Arbeitsweise muss zumindest bei den von mir beobachteten Fällen davon ausgegangen werden, dass ein hinreichender Kontakt der Tetrahydrofuran haltigen Produkte mit dem Luftsauerstoff bestand. Für den vierten Fall (Emmett 1976) darf dies aufgrund der früher üblichen Arbeitsweise vermutet werden. Somit ist es wahrscheinlich, dass Tetrahydrofuranhydroperoxid in einem relevanten Ausmaß entstanden war. Da die genaue Zusammensetzung der Lösungsmittelgemische nicht bekannt ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Tetrahydrofuranhydroperoxid oder andere Peroxide auf weitere, nicht benannte Reaktionspartner gestoßen sind. Beispielsweise könnten Alkohole zu Säuren oxidiert worden sein (Denisov 1980), die eingeatmet werden können.

Alternative Hypothesen sind wenig wahrscheinlich. Eine zufällige Koinzidenz der Riechstörungen lässt sich zwar nicht mit Sicherheit ausschließen. Dagegen sprechen jedoch die jeweils sehr hohen Expositionen gegenüber organischen Lösungsmitteln einschließlich Tetrahydrofuran, das Alter der Erkrankten und das Fehlen anderer Ursachen. Die Hypothese einer sensorischen Deprivation durch Cyclohexanon hält einer kritischen Überprüfung nicht stand.

Prävention

Die Hypothese zum Wirkungsmechanismus bedarf einer experimentellen Bestätigung. Dennoch empfiehlt es sich bereits jetzt, Überlegungen zur Prävention von Riechstörungen anzustellen. Eine Alternative zur Verwendung lösungsmittelhaltiger Produkte zum Kleben von PVC-Rohren stellt der Einsatz von Rohren mit Steckverbindungen dar. Diese werden seit einigen Jahren zunehmend aus wirtschaftlichen Gründen verwendet. Jedoch werden weiterhin auch PVC-Rohre zum Kleben angeboten und benutzt. Tetrahydrofuran ist aktuell in manchen Reinigern, Anlösern und Klebern für PVC-Rohre enthalten. Es gibt aber auch Produkte auf der Basis von Ketonen, in deren Sicherheitsdatenblättern kein Tetrahydrofuran deklariert ist. Es empfiehlt sich also zu prüfen, ob solche Produkte für die jeweilige Applikation geeignet sind. Bei Verwendung Tetrahydrofuran-haltiger Produkte sollte der Kontakt der Lösungsmittel in den Gebinden mit dem Luftsauerstoff auf das unumgängliche Minimum reduziert werden, damit der Stabilisator nicht vorzeitig verbraucht wird. Es sollte – insbesondere im Hinblick auf das Explosionsrisiko – festgelegt werden, wie lange ein einmal geöffnetes Gebinde verwendet werden darf, bis es entsorgt werden muss (BG RCI). Auch die European Chemical Agency (2015) weist ausdrücklich auf das Explosionsrisiko hin. Bei Arbeiten in geschlossenen Räumen sollte für eine ausreichende Belüftung gesorgt werden. Die Verwendung von persönlichen Körperschutzmitteln ist nachrangig gegenüber den vorgenannten Maßnahmen.

Schlussfolgerung

Bei synoptischer Betrachtung stellt die Bildung von Tetrahydrofuranhydroperoxid die wahrscheinliche Ursache der Riechstörungen dar. Diese Hypothese bedarf einer experimentellen Bestätigung. Ob und ggf. inwieweit in den Gebinden entstandene Reaktionsprodukte des Tetrahydrofuranhydroperoxids mitursächlich gewesen waren, muss offen bleiben.

Literatur

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Interessenkonflikt: Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Verfasser

Prof. Dr. med. Axel Muttray

Institut für Arbeits-, Sozial- und Umweltmedizin

Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Obere Zahlbacher Straße 67

55131 Mainz

amuttray@uni-mainz.de

Literatur

Fussnoten

  • Tabelle 1: Diagnosen und Expositionen gegenüber organischen Lösungsmitteln

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